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中国循证儿科杂志

论著

  • 疑似遗传代谢病的高危新生儿行质谱检测与高通量测序检测诊断准确性研究
  • 徐素华 杨琳 吴冰冰 孙卫华 陆炜 王慧君 程国强 周文浩
  • 2019 Vol. 14 (1): 1-7.
  • 摘要 ( 651 ) PDF (469KB)( 1450 )
  • 目的 比较质谱检测与高通量测序（NGS）筛查疑似遗传代谢病（IMD）的高危新生儿的诊断效能。方法 纳入2016年8月至2018年6月复旦大学附属儿科医院（我院）临床表现疑似IMD的高危新生儿，患儿监护人知情同意患儿参加质谱检测和NGS筛查IMD，以NGS检测（包含2 742个已知致病基因）为金标准，以质谱检测（包含20种氨基酸代谢病、12种脂肪酸代谢病和19种有机酸代谢病）为待测标准，随访至6月龄结局。结果 纳入2 000例疑似IMD的高危新生儿，NGS诊断IMD 33例（1.7%），涉及21种IMD；质谱检测结果异常154例（7.7%），提示IMD可能26例、继发性改变可能128例。以NGS检测结果为金标准，质谱检测提示IMD可能+提示继发性改变可能为待测标准1，质谱检测的敏感度93.9%（95%CI：79.8%~99.3%），特异度93.8%（95%CI：92.6%~94.8%）。质谱检测提示IMD可能（待测标准2）与NGS相符13例；质谱检测提示某一类或某几种IMD可能11例，NGS均明确并细化了疾病类型；质谱检测提示IMD可能，但与NGS检测结果不一致2例；质谱检测提示继发性改变可能5例，NGS检测为致病/可疑致病变异，明确并细化了疾病类型。待测标准1中，质谱结果正常的1 846例中，NGS发现2例IMD。NGS诊断的IMD有5例不包含在本文质谱检测的病种中。NGS诊断IMD 33例，有机酸代谢异常8种15例、氨基酸代谢异常7种9例、脂肪酸氧化代谢异常3种6例、其他类型IMD共3例；可疑遗传代谢病家庭史12例；以6月龄为随访终点统计，13例IMD患儿家属放弃治疗死亡，2例抢救无效死亡；18例IMD患儿临床诊疗方案得以明确，7例因获得及时有效的治疗目前生长发育良好，11例有不同程度的发育落后，主要以精神运动发育迟缓为主，部分伴有听力损害。结论 质谱检测+NGS检测较单纯质谱检测可以更加快速且全面确诊临床表现疑似IMD的高危新生儿，尽早实施个体化治疗，改善患儿预后。
  • 基于规范化诊治与管理的234例儿童癫性脑病病例系列报告
  • 李奕洁 杜晓楠 吴冰冰 姜永辉 郑静 陈光福 王艺
  • 2019 Vol. 14 (1): 8-13.
  • 摘要 ( 491 ) PDF (1099KB)( 748 )
  • 目的 探讨儿童癫性脑病(EE)的病因及预后。方法 回顾性分析儿童EE的临床资料，行病因学分析，并随访其疗效及预后。结果 234例EE患儿，包括West综合征92例，Dravet综合征53例，Lennox-Gastaut综合征32例，Landau-Kleffner综合征15例，大田原综合征13例，伴睡眠期持续棘慢波的癫性脑病10例，肌阵挛-失张力癫2例，Rasmussen综合征2例，15例未能归为已知的癫综合征。病因：遗传相关67.9%（基因诊断明确为遗传性31.2%），结构性12.0%，感染性4.7%，代谢性和免疫性各0.9%，病因不明19.2%。治疗有效率：药物33.8%（79/234），生酮饮食47.3%（35/74），外科手术60.0%（3/5），迷走神经刺激术（VNS）44.4%（4/9）；综合治疗（单纯药物治疗或在药物治疗基础上行生酮饮食/外科手术/VNS治疗）有效率48.7%。预后：发病后首次智能发育评估，223例（95.3%）存在发育异常；治疗后（随访病程中位数44月）智能发育随访，215例（91.9%）存在发育异常。结论 遗传性病因是EE的首要病因，仅1/3抗癫药物治疗有效，随访发现智能发育异常率高，总体预后不良。
  • 新生儿凝血因子Ⅶ缺乏症2例报告并文献复习
  • 陶莉 贺娟 陈艳艳 石卉 周伟
  • 2019 Vol. 14 (1): 14-19.
  • 摘要 ( 516 ) PDF (2050KB)( 728 )
  • 目的 探讨新生儿期发病的遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症（FⅦD）的临床特征、诊断和治疗。 方法 对广州市妇女儿童医疗中心确诊的2例新生儿FⅦD的临床表现、诊治过程和基因检测情况进行回顾性分析，并通过复习相关文献，分析和总结有关国内外新生儿FⅦD的文献报道。结果 2例FⅦD患儿均为女性，临床表现为严重消化道和颅内出血，实验室特点为反复、非VitK1依赖的凝血酶原时间（PT)持续延长，部分凝血酶原时间（APTT）正常，凝血因子Ⅶ活性分别为1.5%和3%，分别于31 d和6个月再次发生大面积颅内出血而死亡，基因检测证实均为F基因IVS7+1G＞T剪切位点纯合突变。文献复习共检索到22例新生儿期FⅦD，合并本文2例后共24例。24例均为足月，男女均可发病，多为生后7 d内发病（17/24，70.8%）；首发症状依次为消化道出血9例、神经系统症状（嗜睡、抽搐和反应差等）8例、皮肤苍白7例。颅内出血比例高（23/24）；PT显著延长，Ⅶ因子活性明显下降（≤5%占83.3%）；病死率及致残率高（70.8%）；14例经基因检测确诊。结论 FⅦD在新生儿期发病罕见，一旦发病，易发生致命性出血，预后不良。PT延长且不易纠正，Ⅶ因子活性显著下降即可临床诊断，F基因某些位点突变可导致严重出血，基因诊断有助于产前诊断。
  • 单侧肺动脉异常起源于升主动脉的产前超声心动图诊断
  • 李文秀 耿斌 陈旭娜 吴江 杨爽
  • 2019 Vol. 14 (1): 20-24.
  • 摘要 ( 552 ) PDF (1182KB)( 736 )
  • 目的 探讨单侧肺动脉异常起源于升主动脉（AOPA）的产前超声心动图特征，提高对本病产前诊断的准确率。方法 回顾性分析2012年6月1日至2018年10月30日经首都医科大学附属北京安贞医院（我院）产前诊断的6例AOPA胎儿的超声心动图特点，总结该病胎儿期的超声心动图特征。结果 5例胎儿为右肺动脉异常起源于升主动脉（AORPA），其中3例为孤立型AORPA，2例合并Berry综合征；1例为左肺动脉异常起源于升主动脉（AOLPA），同时合并先天性肺动脉瓣缺如综合征。6例胎儿均为近端型AOPA，其中2例胎儿引产（1例AOLPA，1例合并Berry综合征）。出生的4例患儿中，1例Berry综合征患儿于出生后63 d因反复肺炎、心衰死亡；2例行AORPA根治手术，术后均恢复良好；1例刚出生，仍在随访中。近端型AOPA胎儿超声心动图特征：①多切面显示正常的肺动脉主干分叉处“八”字型结构消失,正常的肺动脉分支内径增宽；②在三血管气管切面(3VT)及左室长轴切面二维及彩色多普勒显像（CDFI）可显示升主动脉发出一粗大血管向肺内走行，该血管发出位置靠近主动脉瓣左后或右后侧壁的升主动脉；③ CDFI显示异常肺动脉分支血流孤立，与主肺动脉缺乏确切连接；④频谱多普勒显示向肺内走行的血管为肺动脉血流频谱；⑤不合并其他心内畸形时，心内结构正常。结论 超声心动图可对胎儿期的近端型AOPA做出准确的诊断，3VT及左室长轴切面对诊断近端型AOPA至关重要。
  • LRBA基因突变2例病例报告
  • 刘璐瑶 王莹 董小龙 林丽 孙金峤 王晓川
  • 2019 Vol. 14 (1): 25-29.
  • 摘要 ( 2114 ) PDF (1128KB)( 1831 )
  • 目的 探讨LRBA基因突变患儿的临床特征、免疫表型、基因诊断及治疗，提高对该病的认识。方法 回顾性总结2例LRBA 缺陷患儿的临床表现、实验室检查、免疫球蛋白和淋巴细胞亚群等评估以及治疗。采用流式细胞术分析外周血淋巴细胞亚群精细分型。采用全外显子组测序进行基因分析，对检测到的点突变和缺失突变分别采用Sanger测序和荧光定量PCR验证。结果 例1，男，13岁，主要表现为反复PLT、Hb下降6年余，反复真菌感染，持续EBV血症，生长发育迟缓和肝脾肿大；例2，男，3个月2 d，主要表现为出生后反复PLT下降。2例确诊年龄分别为13岁和4个月。2例患儿淋巴细胞亚群精细分型提示初始B细胞比例明显增高，记忆性B细胞比例降低。其他免疫表型包括：例1，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平下降，CD3+ T和CD8+ T淋巴细胞增多，CD4+ T、B和NK淋巴细胞减少，初始CD4+ 和CD8+ T细胞比例下降，中央记忆性CD4+ T和CD8+ T细胞比例明显增高；例2，免疫球蛋白IgG水平升高。2例均为LRBA基因复合杂合突变，例1为c. 1933C>T（p.R645X）杂合突变和Exon 29缺失杂合突变，分别来自于母亲和父亲；例2为 c.3778G>C（p.A1260P）和c.1570G>A（p.G524S）复合杂合突变，分别来自于母亲和父亲。例2已行造血干细胞移植，临床好转中；例1未移植，对症治疗中。结论 LRBA缺陷的临床表现复杂多样，主要包括低丙种球蛋白血症、自身免疫性疾病、易感EBV等。静脉注射丙种球蛋白有助于减轻感染，阿巴西普靶向治疗和造血干细胞移植治疗是当前可选择的治疗方案。
  • CHD2基因相关新生儿期癫痫性脑病1例并文献复习
  • 叶畅 吴冰冰 王慧君 戴仪 王来栓 周文浩 杨琳
  • 2019 Vol. 14 (1): 30-34.
  • 摘要 ( 653 ) PDF (915KB)( 745 )
  • 目的 探讨CHD2基因相关的癫性脑病发病年龄与基因型关联性特点，提高CHD2致病变异可致早期癫性脑病的临床认识。方法 对复旦大学附属儿科医院收治的1例新生儿癫性脑病患儿进行临床表型及基因型分析。以“CHD2基因”为关键词，检索中国知网、维普数据库和万方数据库， 以“CHD2”为基因名称检索HGMD数据库，并以“CHD2 gene”为关键词检索PubMed、Web of Science数据库，检索时间为建库至2018年11月29日，总结CHD2缺陷致癫性脑病的临床特征及遗传学特点。结果 患儿男，在新生儿期表现为惊厥发作、肌张力异常及喂养困难，全外显子测序分析提示CHD2基因存在新发可能致病变异［NM_001271:exon31:c.3951G>C(p.L1317F)］。文献检索目前国内外已报道CHD2基因致病病例67例，均尚未见新生儿期出现明显神经系统异常表现，但61.1%（11/18）病例存在癫起病前神经发育障碍的病史。结合已报道病例及本文病例，癫首次发作年龄为6个月以内（含6个月）共3例，均为错义突变；首次发作年龄6个月以上19例，其中5例为错义突变（26.3%）。结论 CHD2基因缺陷致癫性脑病可在新生儿期即出现惊厥发作。CHD2基因的错义变异可能有引起癫早期发作的倾向。仅表现为神经发育障碍，而无癫发作的患儿，也应考虑可能携带CHD2致病变异的可能性。
  • 基于22 455名8~10月龄婴儿发育筛查的早产与低出生体重因素交互作用的巢式病例对照研究
  • 喜雷 黄玥 韩娜 陈春屹 王银平 高雅晴 周虹
  • 2019 Vol. 14 (1): 35-39.
  • 摘要 ( 432 ) PDF (535KB)( 694 )
  • 目的 分析早产和低出生体重因素对婴儿发育的影响，重点探索二者对婴儿发育的潜在交互作用。方法 通过北京市通州区妇幼保健院电子信息系统收集2013年9月至2017年12月于8~10月龄时接受了丹佛发育筛查（DDST）的婴儿的相关资料，应用巢式病例对照研究的方法，将DDST筛查结果为“可疑”或“异常”的儿童作为病例组，将DDST筛查结果为“正常”的儿童作为对照组，通过卡方检验对婴儿的发育情况及影响因素进行分析，通过单因素和多因素非条件logistic回归模型分析早产与低出生体重因素对婴儿发育的可能影响，利用相加交互作用和相乘交互作用模型探索早产+低出生体重联合作用与儿童早期发育的关系。结果 本研究共纳入22 455名8~10月龄婴儿，DDST可疑/异常比例为2.6%。孕周越小、出生体重越低，婴儿在8~10月龄时出现DDST可疑/异常的风险越高。交互作用分析显示，早产与低出生体重因素对婴儿DDST可疑/异常存在相加交互作用（RERI=2.55, 95%CI: 0.54-4.55），未发现相乘交互作用（OR=1.50, 95%CI：0.68-3.30）。结论 早产与低出生体重因素对婴儿发育存在相加交互作用，未发现相乘交互作用。对早产合并低出生体重儿的早期发育问题应给予更多关注。
  • 儿童青少年男性乳腺增生的影响因素分析
  • 慎琳 袁珂 赵方圆 胡建红 梁黎 王春林
  • 2019 Vol. 14 (1): 40-43.
  • 摘要 ( 529 ) PDF (523KB)( 855 )
  • 目的 回顾性分析18岁以下儿童青少年男性乳腺增生的临床特征，探讨儿童青少年男性乳腺增生的主要影响因素。方法 病例对照研究。男性乳腺增生组：浙江大学附属第一医院儿科内分泌专科门诊以乳腺增生为主诉就诊且未经药物干预的男生；对照组为体检健康的同年龄男生。分别测量两组身高、体重、BMI，检测血清性激素水平（化学发光免疫分析技术）。结果 男性乳腺增生组298例，年龄3～18（12.4±2.8）岁，乳腺增生于11岁左右达高峰，以后呈现降低趋势，性发育G2和G3期占65.4%。对照组197例，平均年龄（12.1±2.5）岁。两组身高、BMI、睾酮（T）、雌二醇/睾酮(E2/T)、黄体生成素(LH)、黄体生成素/卵泡刺激素(LH/FSH)和催乳素(PRL) 差异均有统计学意义（P均＜0.05），体重、年龄、雌二醇（E2）和卵泡刺激素(FSH) 差异无统计学意义（P均＞0.05）；逐步Logisitic回归分析显示， BMI、T、E2/T、FSH、LH和PRL是男性乳腺增生的危险因素；以上述6项指标作为联合因子敏感度0.748，ROC曲线下面积（AUC）为0.813（95%CI：0.767~0.858）。结论 BMI、T、E2/T、FSH、LH和PRL联合因子对儿童青少年男性乳腺增生有较好的预测价值。
  • 儿童医院相关性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的临床特征和分离株分子特征
  • 宁雪 乔艳红 姚开虎 沈叙庄 刘钢
  • 2019 Vol. 14 (1): 44-48.
  • 摘要 ( 454 ) PDF (443KB)( 682 )
  • 目的探讨儿童医院相关性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的临床特征和分离株的分子特征。方法收集2010至2016年首都医科大学附属北京儿童医院符合医院相关感染MRSA感染的病例资料和致病分离株。分析其临床特点，采用PCR和测序对分离株进行多序列分型（MLST）和spa分型，采用多重PCR进行SCCmec分型，同时检测毒力基因携带，并对菌株的药物敏感性进行分析。结果共纳入150例，中位年龄为18个月。肺炎（55.3%）为最常见的疾病，其次为皮肤软组织感染（46.0%）。所有菌株共获得16种ST分型，其中ST239(46%)和ST59（28%）为最常见的克隆，共获得3种SCCmec分型，其中SCCmecⅢ最常见，占52.7%；获得32种spa分型，最常见的是t030(22.0%)和t437(23.4%)。所有菌株、MRSA-ST59和MRSA-ST239分离株的多重耐药率分别为84.0%、78.6%和81.2%。结论医院相关性MRSA感染常见于1岁以内婴儿，菌株的遗传背景复杂，最常见的流行克隆是ST239-SCCmecⅢ-t030和ST59-SCCmecⅣ-t437，菌株的多重耐药率高。
  • 长链非编码RNA LINC01503在哮喘患儿中的表达及作用的病例对照研究
  • 夏莉 刘丽娟 王香 孙立成 付劲蓉 韩晓 钱莉玲 周玉峰
  • 2019 Vol. 14 (1): 49-53.
  • 摘要 ( 404 ) PDF (719KB)( 655 )
  • 目的研究长链非编码RNA LINC01503在哮喘患儿中的表达及在巨噬细胞极化中的调控作用，为完善哮喘发病机制及发现新的防治靶点提供实验依据。方法纳入2017年8月26日至2018年1月11日复旦大学附属儿科医院（我院）呼吸科门诊确诊的哮喘患儿（哮喘组）及我院健康体检儿童（健康对照组），分离2组外周血中的单个核细胞，采用RT-qPCR检测LINC01503在两组中的表达；LPS 与IL-4 分别诱导巨噬细胞向M1及M2方向极化，采用RT-qPCR检测LINC01503的动态变化；脂质体转染siRNA敲低 LINC01503表达，采用RT-qPCR 及Western blot 检测LINC01503对巨噬细胞极化的影响。结果哮喘组28例，健康对照组46例。与健康对照组相比， LINC01503在哮喘组中的表达显著升高。LINC01503 在M1巨噬细胞中明显下调，而在M2巨噬细胞中明显上调。siRNA敲低实验发现，LINC01503 促进M1巨噬细胞的极化，上调M1 标志基因如IL-6、TNF-α和CXCL10等的表达； LINC01503 抑制M2巨噬细胞的极化，下调M2 标志基因如CD206和CD209的表达。Western blot 发现LINC01503 主要通过促进细胞外调节蛋白激酶（ERK）的磷酸化而影响巨噬细胞极化。结论LINC01503在哮喘患儿中高表达，通过负反馈调控巨噬细胞的活化，有望成为哮喘治疗的新靶点。
  • 1型和2型黏蛋白在新生儿坏死性小肠结肠炎患儿肠组织中的表达变化
  • 刘东 余加林 李志光 贺雨 杜华 黄进洁 徐艳珍
  • 2019 Vol. 14 (1): 54-57.
  • 摘要 ( 443 ) PDF (1144KB)( 783 )
  • 目的观察新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）患儿肠黏膜屏障中1型和2型黏蛋白（MUC1和MUC2）的表达变化。方法病例对照研究。NEC组为重庆医科大学附属儿童医院病理科NEC患儿手术肠组织病理切片中随机选取10份，并查阅住院病历收集一般临床资料；对照组为重庆医科大学附属儿童医院病理科先天性肠闭锁病理切片，以选取的NEC患儿的胎龄、发病日龄行1∶1匹配，利用HE染色对NEC组肠组织结构变化进行研究，以免疫组织化学方法对肠组织样本中MUC1及MUC2的表达变化进行分析。结果NEC组及对照组肠组织在结构上有明显差异，NEC组患儿肠组织结构的完整性破坏甚至消失，表现为大量绒毛脱落、坏死，黏膜下层及肌层水肿，毛细血管扩张充血，样本肠壁层炎性细胞浸润，肠组织杯状细胞及隐窝减少；NEC患儿肠组织MUC1及MUC2表达均明显低于对照组（以累计光密度值统计，MUC1中位数：NEC组780 455.5 vs 对照组19 175 070.4，P=0.004；MUC2中位数：NEC组3 039 120 vs 对照组45 750 707.5，P=0.001）。结论NEC患儿肠黏膜屏障中MUC1及MUC2表达显著降低，可能参与了NEC的发病过程。
  • 儿童咯血病因分布的系统综述及率的Meta分析
  • 李强 况虹宇 高娅 吕铁伟 易岂建
  • 2019 Vol. 14 (1): 58-63.
  • 摘要 ( 496 ) PDF (1081KB)( 762 )
  • 目的了解引起儿童咯血的不同病因的分布率。 方法系统检索中文数据库(万方数据库、中国生物医学文献数据库、维普数据库和中国知网)及英文数据库(PubMed、Cochrane Library和Embase) 中描述儿童咯血病因分布的观察性研究，检索时间为建库至2018年1月1日，采用病例系列报告偏倚评价工具（CARE）对纳入文献进行质量评估，用Stata 14.1对各研究中重要病因的分布率进行Meta分析。 结果共筛选到文献11篇，纳入咯血患儿523例。传统数据分析显示，呼吸道感染（肺炎或支气管炎）为儿童咯血最重要的原因（36.4%），肺含铁血黄素沉着症（IPH）、肺结核和心肺血管异常分别占10.3%、5.0%和5.8%，支气管扩张症5.7%，支气管异物1.9%，外伤1.3%，其他病因10.4%，不明原因咯血占9.1%。 Meta分析显示，肺炎或支气管炎在国内外咯血患儿中的分布率为39.8%(95%CI：35.4%~44.1%)，IPH 8.3%（95%CI：4.6%~12.1%），肺结核4.5%(95%CI：2.5%~6.5%)，支气管扩张症4.9%(95%CI：2.7%~7.1%)，心肺血管异常为9.0%（95%CI：4.9%～13.2%）。国内儿童咯血的病因分布率与整体相比存在一定差异。 结论儿童咯血病因以感染性疾病、IPH和心肺血管异常最常见，其他疾病及不明原因咯血约占20%左右。

讲座

综述

循证医学方法学